心力衰竭患者铁离子管理

一、概述

（一）生理学功能：

铁是人体重要的必需微量元素之一，是多种结构蛋白（如血红蛋白、肌红蛋白）和功能酶（如参与细胞呼吸、氧化磷酸化、三羧酸循环等的多种酶）的重要成分，参与多种生理学机能，如促进红细胞生成，氧输送和利用，维持心肌和骨骼肌细胞结构完整，参与细胞代谢和功能等[73]

（二）代谢：

健康男性体内的铁含量为35~45 mg/kg，健康未绝经女性的铁含量低于此参考量。铁分布的两大区域分别称为功能区和存储区，前者包括红细胞区（铁量为1.5~2 g）和非红细胞区（指肌红蛋白、各种酶及其他组织，铁量约为400 mg）；后者包括肝脏（铁量为1g）和网状内皮系统（铁量为0.6 g），储存形式为铁蛋白或含铁血黄素[73]。

1．来源：

衰老的红细胞经网状内皮系统破坏后，每天生成约25 mg铁，是人体铁的主要来源。经肠道吸收的铁量每天仅1~2 mg，可抵消经肠道、皮肤、泌尿系统和经期出血损失的铁量[73,74]。多种食物元素降低肠道铁吸收，如谷物和纤维中包含的植酸盐；茶、咖啡、酒和豆类中的多酚类物质，蛋黄和牛奶中含有的磷酸盐和磷蛋白[75]。

2．转运：

正常情况下，转铁蛋白负责运输几乎所有的循环铁约3 mg，随后与转铁蛋白受体-1结合，被细胞摄取进行铁利用[75]。

3．储存：

铁蛋白是细胞质内储存铁的重要蛋白，防止游离铁与其他细胞成分反应，并根据细胞需求释放铁[75]。

4．代谢调控：

膜铁转运蛋白和铁调素参与铁代谢的调控：前者表达于十二指肠细胞基底侧、肝细胞和网状内皮系统细胞，介导肠道铁吸收和肝脏或网状内皮系统的铁释放；后者是铁代谢的负向调节蛋白，由肝脏产生促进膜铁转运蛋白降解抑制其表达，从而抑制十二指肠吸收铁，降低网状内皮细胞和肝细胞释放铁[74,75,76]。

二、流行病学

慢性心衰患者最常发生的铁离子代谢异常为铁缺乏，不同研究的铁缺乏定义不一致，综合既往研究铁缺乏在急、慢性心衰中的患病率为50%左右[89,77,78]心衰合并贫血时铁缺乏患病率为57%~73%，不合并贫血时为32%~56%[73,79]。心功能Ⅲ-Ⅳ级、女性、炎症标记物（如C反应蛋白）水平高的患者铁缺乏患病率更高[73]。血清铁增高多见于血液病、急性肝损伤、反复输血和接受铁剂治疗的患者在心衰中较为罕见。

三、心力衰竭合并铁缺乏

（一）病因及发病机制：

1．缺摄入不足：厌食致铁摄入减少，肠道水肿或铁调素上调致铁吸收障碍；2.铁丢失过多：抗血小板/抗凝药物或恶性肿瘤性疾病可导致胃肠道出血；3.铁利用障碍：心衰时铁调素表达上调是主要机制。

铁摄入不足和/或丢失过多导致全身总铁含量和铁储存量降低，称为绝对铁缺乏[73,74]。全身铁量正常或升高，铁调素上调使存储区不能释放足够的铁以满足组织需求，称为功能性铁缺乏[73,74]。绝对铁缺乏和功能性铁缺乏可以单独发生，也可以共存。

（二）临床表现及诊断

1．临床表现：

微观上，铁缺乏主要影响蛋白和各种超微结构的功能，导致各种酶活性降低和线粒体功能障碍等[74]。器官水平上铁缺乏不仅导致心肌能量代谢异常，心肌重构和功能障碍，还导致骨骼肌等其他各组织能量代谢异常，最终引起体力下降、认知和行为能力受损、生活质量下降、死亡率和再住院率升高[74,81]。

2．诊断：

（1）诊断标准：心衰时铁蛋白水平会升高，因此铁缺乏定义与一般人群不同。当铁蛋白<100 μg/L时称为绝对铁缺乏，铁蛋白介于100~300 μg/L且血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度（简称TSAT，TSAT=负载铁的转铁蛋白/总转铁蛋白）<20%时，称为功能性铁缺乏[73,74,75,80]；

（2）诊断方法：TSAT是诊断铁缺乏的重要指标，也是绝对铁缺乏和功能性铁缺乏分类的重要依据。铁蛋白反映机体的铁存储量，除铁缺乏外还可用于监测铁超载。TSAT反映携带铁的转铁蛋白的相对含量。血清铁和血清转铁蛋白单独一项不能反映铁代谢状态[74,75]。骨髓铁含量对诊断铁缺乏特异性高,是确诊铁缺乏的金标准，但临床适用性有限，不常规推荐[73]。可溶性转铁蛋白受体和TSAT可反映骨髓铁含量[73]。

（3）筛查：①所有新诊断的心衰患者，无论是否贫血，均应评估铁代谢状态。②心衰患者病程中随时可能发生铁缺乏，因此所有慢性心衰患者无论血红蛋白水平如何，都应定期监测铁代谢状态，至少一年评估1~2次。③慢性心衰且射血分数（EF）<45%者，经最佳药物治疗或器械植入治疗（如CRT）至少3个月后仍有活动耐力下降和疲乏等症状，应筛查铁代谢状态。

（三）治疗

1．补充铁剂：

（1）治疗推荐：对于慢性射血分数下降的心衰（HFrEF）合并铁缺乏患者，无论是否贫血，静脉补铁均可通过提高血清铁、铁蛋白、TSAT和血红蛋白水平，改善心功能分级、生活质量评分，提高活动耐力，有可能降低心血管死亡率和再住院率，心衰再住院率和全因死亡率等组成的复合终点事件[82,83,84,85,86,87]。最近一项研究提示，静脉补铁还可能通过改善骨骼肌能量代谢而改善慢性心衰合并铁缺乏患者的活动耐力[88]。

（2）治疗人群：目前有循证医学证据的补铁治疗基本是在慢性HFrEF患者中进行的，在急性心衰和射血分数保留的心衰患者中尚缺乏证据，因此HFrEF合并铁缺乏患者是补铁治疗的最佳人群。

（2）铁剂选择：口服铁剂包括硫酸铁、富马酸铁、琥珀酸铁和葡萄糖酸铁，过敏反应发生率低，过度补铁风险低，但铁调素可影响其吸收效率。其中蛋白琥珀酸铁是铁与乳剂琥珀酸蛋白结合形成的铁-蛋白络合物，生物利用度高且符合铁离子生理性吸收机制，口服吸收率是硫酸亚铁的3倍，该制剂不同胃液中的盐酸和胃蛋白酶发生反应，不会造成胃黏膜损伤。静脉铁剂包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁或羧麦芽糖铁（Ferric Carboxymaltose，FCM)、异麦芽糖酐铁、纳米氧化铁，其补铁更迅速，不受铁调素影响，但存在过度补铁风险，过敏反应发生率高于口服铁剂，FCM不易引起氧化应激反应，异麦芽糖酐铁较FCM不容易引起低磷血症。

（3）补铁方法：补铁治疗基本原则为：确定补铁剂量；制定用药方案：结合铁制剂的含铁量计算出铁剂用量和疗程；静脉铁剂可选择一次或分次给予（多次给予间隔至少1周），口服铁剂根据每种药物的含铁量和用法确定用药疗程；补铁后监测铁代谢状态，追加补铁或进入维持期治疗。①确定补铁剂量:补铁剂量应根据体重、实际血红蛋白浓度来计算[89],可采用两种方法进行估计：Ganzoni公式法[75,90]：即铁缺乏量（mg)=体重（kg)×(15-血红蛋白实际浓度)(g/dL)×2.4 500。估算法[91]：心衰合并铁缺乏患者的铁需求量中位水平为1 000 mg，可作为补铁的大致目标。如果Hb>15 g/dL，则不需给予补铁治疗[91]。②制定用药方案:鉴于各临床试验的补铁方案不同及铁剂本身特点，目前并无统一的推荐用药方案。a.FCM:FCM含铁量为50 mg铁/mL。使用FCM的最大剂量为1 000 mg/周，即20 ml FCM,推注或持续静脉注射。静脉注射时避免过度稀释[91]，否则会影响药物稳定性单次缓慢推注时不稀释，速度为100 mg/min,或1 000 mg推注15 min。静脉治疗采用多次剂量法或单次剂量法均可，用药后应至少观察30 min以便发现不良反应。b.蔗糖铁：静脉输注200 mg/周直至铁缺乏纠正，一般补充铁量为1 000~2 000 mg。c.口服硫酸亚铁的生物利用度为5%~10%，以100 mg硫酸亚铁为例，实际吸收量为5~10 mg，常用口服铁剂的日剂量为100~200 mg铁，口服补铁周期较长，一般>6个月[91]。③补铁治疗后监测：补铁治疗4周内铁蛋白水平会显著升高，但不能反映真实的铁代谢状态，避免4周内监测。推荐补铁治疗3个月后评估铁蛋白和TSAT水平。治疗目标为铁蛋白和TSAT恢复正常，当铁蛋白和TSAT不一致时，以TSAT为准。单纯铁缺乏患者，如补铁治疗3个月后评估铁蛋白和/或TSAT显示仍存在铁缺乏，则继续补铁（如单次500 mg FCM）。缺铁性贫血患者，补铁治疗1~2个月后重新评估血红蛋白水平，如果补铁没有效果，或血色素持续下降，应该复查铁蛋白，重新评估贫血的原因。铁缺乏纠正后，还应常规随访评估，一般复查铁蛋白和TSAT 1~2次/年。随访过程中，如患者在规范心衰药物治疗基础上出现心衰症状或血红蛋白下降，应随时再评估铁代谢状态。

（4）补铁的注意事项：短期内静脉补铁是安全的，但缺乏长期安全性和有效性的数据，且有过度补铁导致铁超载的风险[73]。静脉铁剂的常见副作用有（≥1%且<10%）头晕、头痛、低血压、低磷血症、注射部位反应（液体渗漏会引起皮肤脱色）、恶心等，少见不良反应为过敏（≥0.1%且<1%)[91]。

2．心衰合并铁缺乏的治疗策略：

（1）单纯铁缺乏的处理：不合并贫血的单纯铁缺乏心衰患者直接开始补铁治疗，补铁量、制剂选择和应用方法同前。（2）同时合并铁缺乏和贫血的处理：心衰同时合并铁缺乏和贫血（即缺铁性贫血）者，还应筛查其他引起血红蛋白下降的原因。缺铁性贫血患者应根据贫血病因给与相应治疗并积极补铁，治疗原则和方法同前。

3．心衰患者的铁缺乏评估和治疗流程：

第一步，同时评估铁代谢状态和贫血。第二步，根据铁缺乏和贫血存在与否，分为四种临床情况：（1）铁缺乏合并贫血（缺铁性贫血）；（2）铁缺乏不合并贫血；（3）非铁缺乏导致的贫血；（4）无铁缺乏和贫血。第三步，根据评估情况选择相应的处理措施（图6）。

图6 心力衰竭合并铁缺乏的诊治流程

四．心力衰竭合并铁超载

铁超载时体内形成非转铁蛋白结合铁，即游离铁，对机体产生不利影响[77]：1.催化自由基形成，破坏线粒体、脂类、蛋白质和核酸等；2.抑制钙内流，影响心肌兴奋-收缩偶联，引起心肌病、心衰、内皮功能障碍等；3.增加菌血症风险。

铁超载可因疾病造成，也可由过度补铁造成，静脉补铁时要注意补铁量的计算和铁代谢指标的监测，避免发生铁超载。